Oğullarını tahta varis yapmayı başaran Hürrem Sultan, 15 Nisan 1558de İstanbulda hayatını kaybetti. Ölüm nedeni sıtma yada yüksek ateş veya kuluç hastalığı olduğu rivayet olunur. Kanuni ile edirneye yolculuk yapıyorlar ve edirne dönüşü hastalanıyor. Büyük bir cenaze töreninin ardından Süleymaniye Camisi avlusuna gömüldü. Mezarı üzerine türbesi eşi I. Süleyman tarafından yaptırıldı.
Hürrem Sultan'ın ölümü sonrası çok üzülen eşi Kanuni Sultan Süleyman karısının vefatından sonra günümüzde İran'da bulunan bir şehrin ismini değiştirerek şehre Hürremabad ismini vermiştir. Şehrin ismi günümüzde de hala aynıdır.
Hürrem Sultan; Avrupa'da ve Türkiye'de resim, müzik ve bale sanatlarındaki birçok çalışmaya konu olmuştur. Avusturyalı besteci Joseph Haydn'ın 63. Senfonisi bu eserlere bir örnektir. Eser daha çok, ikinci bölümünün adı olan Roksalan ismiyle anılır.
Yusuf Niyazi'nin Mazlum Şehzadeler, Orhan Asena'nın Hürrem Sultan ve Ya Devlet Başa Ya Kuzgun Leşe adlı piyesleri, Hürrem Sultanı konu alan Türk tiyatro yapıtlarındandır. 2003 yapımı dizide Hürrem Sultan'ı Gülben Ergen canlandırırken, 2011 yapımı Muhteşem Yüzyıl dizisinde Hürrem Sultan'ı Meryem Uzerli ve Vahide Perçin canlandırılmaktadır. Türkiyede yazılan ilk büyük bale eserlerinden Hürrem Sultan Balesi, Orhan Asenanın Hürrem Sultan adlı piyesinden ilham alarak Nevit Kodallı tarafından bestelenmiştir.
Hürrem Sultan'ın doğduğu yer olduğuna inanılan Ukrayna'nın Rohatyn kentinde bir Hürrem Sultan Anıtı bulunur. 2007 yılında, Ukrayna'daki bir liman kenti olan Mariupol'daki Tatarlar Hürrem Sultan'ın onuruna bir cami açmıştır.